ПП2А

Том 13 научных докладов, Номер статьи: 12720 (2023) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Решающее значение для поддержания целостности и функции эпидермиса имеют соединения между промежуточными нитями (ПФ) и межклеточными соединениями, называемыми десмосомами. Белок десмосомальных цитоплазматических бляшек десмоплакин (DP) необходим для закрепления IF на соединении. Взаимодействия DP-IF регулируются фосфорорегуляторным мотивом на С-конце DP, контролирующим межклеточную адгезию кератиноцитов. Здесь мы идентифицируем голофермент протеинфосфатазы 2A (PP2A)-B55α как основную серин/треонинфосфатазу, регулирующую С-конец DP и последующую межклеточную адгезию. Используя сочетание химических и генетических подходов, мы показываем, что холофермент PP2A-B55α взаимодействует с DP на межклеточных мембранах на 2D- и 3D-моделях эпидермиса и образцах кожи человека. Наши эксперименты показывают, что PP2A-B55α регулирует статус фосфорилирования ДП соединения и необходим для поддержания сильной межклеточной адгезии, опосредованной десмосомами. Эти данные идентифицируют PP2A-B55α как часть регуляторного модуля, способного настраивать силу межклеточной адгезии, и как мишень-кандидат заболевания при десмосомных заболеваниях кожи и сердца.

Связанные с цитоскелетом межклеточные адгезионные соединения необходимы для поддержания стабильности многоклеточных тканей и обеспечения структурной целостности клеток, позволяющей противостоять изменяющейся механической среде ткани. Это особенно важно в тканях, испытывающих высокие внешние или внутренние механические нагрузки, таких как многослойный эпидермис или сердце. Особенно важны для этих тканей десмосомы, межклеточные соединения, которые интегрируют химические и механические стимулы, обеспечивая динамическую регуляцию кортикального цитоскелета1,2.

Десмосома содержит трансмембранные кадгерины из двух семейств: десмоглеины (Dsg) и десмоколлины (Dsc), два белка бляшек броненосцев, плакофилин (Pkp) и плакоглобин (PG), а также цитоскелетный линкерный белок промежуточных филаментов (IF) десмоплакин (DP). Прикрепляя цитоскелет IF к плазматической мембране, DP усиливает адгезию и распределяет силы по тканям1,2. В отличие от семейств Dsg, Dsc и Pkp, которые регулируются экспрессией изоформ в специфических дифференцированных слоях многослойного эпидермиса, DP является единственным белком десмосомной плакина и поэтому повсеместно экспрессируется во всех клетках, образующих десмосомы3. Существенная природа DP лучше всего подчеркивается эмбриональным летальным фенотипом мышей с нулевым DP и тяжелыми дефектами, проявляющимися в тканях высокого напряжения, включая кожу и сердце тетраплоидных спасательных и эпидермально-специфичных нокаутных мышей4,5,6. Кроме того, мутации в гене DSP приводят к ряду заболеваний: от летального акантолитического буллезного эпидермолиза (LAEB) до полосато-ладонно-подошвенной кератодермии (SPPK), а также аритмогенной кардиомиопатии (AC) и сердечно-кожного синдрома Карвахаля7,8,9,10,11 ,12,13.

Примечательно, что DP частично регулируется процессивным фосфорилированием глицин-серин-аргининового повтора на его C-конце непосредственно ниже сайта связывания DP-IF (Рис. 1A)14,15. Предыдущие работы нашей группы и других охарактеризовали гипофосфорилированную форму DP как имеющую повышенную аффинность связывания IF, что влияет на образование, динамику и функцию десмосом14,16,17,18. В частности, экспрессия конститутивно гипофосфорилированных мутантов DP увеличивает прочность адгезии и жесткость тканей, в результате чего листы эпидермальных клеток способны противостоять более высоким механическим нагрузкам17,18,19. Ранее было идентифицировано, что фосфорилирование фосфорегуляторного мотива DP запускается скоординированной активностью киназы гликогенсинтазы 3β (GSK3β) и белка аргининметилтрансферазы 1 (PRMT-1)14. Несмотря на важность гипофосфорилированной формы ДП в усилении связывания ИФ, фосфатаза, ответственная за дефосфорилирование ДП, оставалась неизвестной.